Зенлистик таблетки покрыт.покрыт.плен.об. 200 мг, 14 шт.
Производитель: Лилли дель Карибе Инк, Пуэрто-Рико
Действующее вещество: Абемациклиб
Срок годности:                                                                    Длинный срок
Все формы Зенлистик
pПроизводитель                                            Лилли дель Карибе Инк, Пуэрто-РикоpСостав                                            1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг содержит:действующее вещество:абемациклиб – 200,0 мг;вспомогательные вещества:микрокристаллическая целлюлоза 102 – 196,0 мг;микрокристаллическая целлюлоза 101 – 56,00 мг;лактозы моногидрат – 56,00 мг;кроскармеллоза натрия – 28,00 мг;кремния диоксид – 8,000 мг;натрия стеарилфумарат – 16,00 мг;оболочка таблетки: смесь красителей бежевая 85F97280 – 16,80 мг.Смесь красителей бежевая 85F97280: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный.pФармакологическое действие                                            Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ.Код АТХ: L01XE50.Фармакологические свойстваМеханизм действияАбемациклиб является ингибитором циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.Фармакодинамика У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1. При проведении анализа зависимости экспозиция - эффективность в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 была определена доза 150 мг 2 раза в день для начальной терапии в сочетании с эндокринной, и подтверждена необходимость снижения дозы до 50 мг 2 раза в день в случае плохой переносимости. При проведении анализа зависимости экспозиция - эффективность в исследовании MONARCH 1 была определена доза 200 мг 2 раза в день для начальной монотерапии абемациклибом.Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространенным раком. Никаких значимых изменений (>20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах.При проведении анализа зависимости экспозиция - эффективность у здоровых добровольцев при приеме препарата в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что применение абемациклиба не приводило к клинически значимому увеличению интервала QTcF.ФармакокинетикаВсасываниеАбемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации Tmax, равной 8,0 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45% (90% доверительный интервал: 40-51%). В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (Cmax и площади под кривой «концентрация-время» AUC) является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза в день. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3,7 (58% CV, CV – коэффициент вариации) и 5,8 (65% CV) на основании Cmax и AUC, соответственно.РаспределениеАбемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96-98%), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объема распределения составляет приблизительно 747 л (68,6% CV).У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.МетаболизмАбемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохрома P450 (CYP) 3A с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (M2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (M20), гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (M18) и окисленного метаболита (M1). Активность метаболитов N-дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (M20) сходна с активностью абемациклиба.ВыведениеСреднее геометрическое значение печеночного клиренса (CL) абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8% CV), средний период полувыведения из плазмы крови - 24,8 ч (52,1% CV). После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [14C] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% - почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.Особые группы пациентовВозраст, пол и масса телаВозраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с раком (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг).Пациенты с нарушением функции печениАбемациклиб подвергается метаболизму в печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени экспозиция несвязанного абемациклиба увеличивалась в 2,69 раза, а период полувыведения - с 24 до 55 часов. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени необходимо уменьшить частоту дозирования до одного раза в день.Пациенты с нарушением функции почекАбемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени не требуется. Нет данных о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе.pПоказания                                            ЗенлистикТМ показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы:- в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы;- в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии;- в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).pПрименение при беременности и кормлении грудью                                            БеременностьДанные доклинических исследований на животных показали, что препарат ЗенлистикТМ при применении во время беременности может оказывать вред для плода. В исследованиях репродуктивной функции у животных применение абемациклиба в период органогенеза оказывало тератогенное действие и приводило к снижению массы плода во время беременности, что было сходно с данными о воздействии на человека, основанными на AUC при применении максимально рекомендованной человеку дозы. Данные о риске, связанном с применением препарата у человека, отсутствуют. Следует с